Institut für Biologische und Chemische Systeme - Funktionelle molekulare Systeme

Regulierung der Zellsignalisierung durch Zelladhäsionsmoleküle - Gruppe Orian-Rousseau

Überblick über die Forschung

Zelladhäsionsmoleküle (CAMs) an der Zelloberfläche vermitteln Zell-Zell- und Zell-zu-extrazelluläre Matrixkontakte. Da sie eng mit den Signalwegen verbunden sind, können sie als Reaktion auf die Mikroumgebung eine Signalisierung induzieren. Eine solche CAM ist CD44, eine Familie von transmembranen Glykoproteinen, die Proliferation, Differenzierung, Migration und Überleben vermittelt. Die Mitglieder der CD44-Familie unterscheiden sich in der extrazellulären Domäne, in der zehn Variantenexons einer alternativen Spleißung unterzogen werden.
Wir haben festgestellt, dass mehrere CD44-Isoformen als Co-Regulatoren mehrerer Signalwege fungieren, darunter Rezeptor-Tyrosinkinasen wie MET, VEGFR-2, EGFR, G-Protein-gekoppelte Rezeptoren wie CXCR4 und Mitglieder des Wnt-Weges wie LRP6. CD44-Isoformen fungieren als Signal-Hubs, die die Signale aus der Mikroumgebung integrieren.

 

 

 

Die in der Gruppe entwickelten Themen sind:

1) Beitrag von CD44 zur Tumormikroumgebung und zur metastatischen Nische

CD44, das auf Krebszellen exprimiert wird, ist stark an der Tumorinitiierung, -progression und am metastatischen Prozess beteiligt. Seine Funktion beschränkt sich jedoch nicht nur auf Krebszellen. Aktivierte Stromalzellen sowie infiltrierende Immunzellen bilden eine Tumormikroumgebung, von der Krebszellen abhängig sind. Beim Pankreas-Ductaladenokarzinom (PDAC), der tödlichsten Krebsart, besteht das Tumorvolumen größtenteils aus Tumorstroma, das aus krebsassoziierten Fibroblasten (CAF), pankreatischen Sternzellen (PSC; Abbildung 1), tumorassoziierten Makrophagen (TAM) und anderen Immunzellen besteht. Die Schwierigkeiten bei der Behandlung von PDAC ergeben sich aus der frühen Verbreitung in der Leber, wo sich eine prämetastatische Nische aus hämatopoetischen Knochenmarkzellen bildet. Alle diese Zelltypen exprimieren mehrere CD44-Isoformen, die an der Regulation mehrerer molekularer Pfade beteiligt sein könnten, die für ihre tumorfördernde Funktion entscheidend sind. Da die Blockade von CD44 einen hohen Einfluss auf die Beendigung der Tumorprogression und Metastasierung hat, untersuchen wir die Rolle von CD44, das in Stromalzellen während der Tumorentwicklung und der metastatischen Nischenbildung stabil exprimiert wird.


Abbildung 1: Pankreatische Stellatumzellen, die CD44 und den Aktivierungsmarker Col1a1 exprimieren.

 

2) CD44 und HA in der Chemokinsignalisierung

Das Zusammenspiel von HA, CD44, CXCL12 und CD44 hat Auswirkungen auf die Homing von hämatopoetischen Stammzellen in ihre Nische und bei hämatologischen Erkrankungen (chronische lymphozytäre Leukämie, akute myeloische Leukämie). Die Zusammenarbeit zwischen diesen Molekülen spielt eine Rolle bei der Resistenz leukämischer Stammzellen gegen Chemotherapie.


3) CD44 in Wnt-Signalisierung

Der molekulare Wirkmechanismus von CD44 in der Wnt-Signalisierung wird während der Entwicklung und Homöostase des Darms und der intestinalen Stammzellfunktion untersucht.


Abbildung 2. Schnitt durch einen Dickdarm und ein Organoid

Angesichts der Bedeutung von CD44 für die Darmtätigkeit werden die Folgen einer Entfernung von CD44 im Darmepithel bei der Darmregeneration untersucht.
Darüber hinaus wird das Übersprechen zwischen CD44 und Wnt bei entzündlichen Darmerkrankungen und Wnt-getriebenem Darmkrebs untersucht. Dort wird besonderes Augenmerk auf die Plastizität der Krebszellen gelegt.


Abbildung 3: TOP-GFP-Sphäroide

 

4) Die CD44-MET Zusammenarbeit

Wir charakterisieren den molekularen Komplex zwischen CD44v6 und MET mit Hilfe modernster Mikroskopieverfahren.
Wir untersuchen auch die Bedeutung der CD44v6/MET-Kooperation bei bakteriellen Infektionen mit einem besonderen Fokus auf Listeria Monocytogenes und die Beteiligung dieser Moleküle an der Meningitis.


Abbildung 4: Internalisierung von MET nach Induktion mit Internalin B